Las formas hereditarias de cáncer colorectal (CCR) suponen aproximadamente un 5% del toral de los CCRs. Entre las formas hereditarias de CCR las más frecuentes son la poliposis adenomatosa familiar (PAF) y el síndrome de Lynch ó cáncer colorectal hereditario no poliposico (HNPCC).

La PAF supone menos de un 1% de todos los CCRs, se estima que su prevalencia es de 1/8.000. Sigue un patrón de herencia autosómico dominante y está asociada con mutaciones en la línea germinal del gen APC que es un gen supresor de tumores localizado en la región cromosómica 5q21-q22. Las mutaciones en el gen APC en la línea germinal tienen un 100% de penetrancia aunque presentan una gran variación fenotípica incluso intra-familiarmente. La secuenciación del gen APC permite identificar la mutación asociada con la enfermedad en el 85% de los casos diagnosticados de PAF clásico y en el 20-30% de los casos con PAF atenuado. En los casos negativos, sin mutaciones en el gen APC, se recomienda el estudio del gen MUY ya que dobles mutaciones en este gen están asociadas con un 10-20% y un 20-30% de los casos con PAF y APAF, respectivamente.

El HNPCC o síndrome de Lynch es el CCR hereditario más frecuente y supone aproximadamente el 3% de todos los CCRs. Sigue un patrón de herencia autosómico dominante y está asociado a mutaciones germinales en genes implicados en la reparación de los errores que ocurren durante la replicación del ADN. En el 90% de los casos la enfermedad está asociada a mutaciones en el gen MLH1 (50%) ó en el gen MSH2 (40%). Las mutaciones en el gen MSH6 suponen aproximadamente un 7%-10% de los casos y las mutaciones en el gen PMS2 menos de un 5%. Deleciones en el gen EPCAM que no es un gen reparador pero inactivan al gen MSH2 están asociadas aproximadamente a un 1% de los casos de HNPCC. Un individuo portador de mutaciones en uno de estos genes, a lo largo de su vida tiene un riesgo acumulado de desarrollar un cáncer de colon del 80%, del 60% para cáncer de endometrio, de entre el 10-15% para los tumores de ovario o de estómago y, un riesgo superior al de la población general para tumores de vías urinarias, intestino delgado, vía biliar y páncreas.

Han sido descritos otros genes, que con una menor penetrancia también han sido asociados con la susceptibilidad familiar a desarrollar CCR.